Fucoidano
Il fucoidano è un polisaccaride solfato ricco di fucosio e altri zuccheri. Si trova in natura soprattutto nella matrice extracellulare di alcune alghe brune marine, come il kombu e il wakame.
I fucoidani sono presenti in più di 265 generi e 2040 specie di invertebrati marini dove svolgono funzioni strutturali vitali.
Sono polisaccaridi carichi negativamente e altamente igroscopici. In biologia marina si presume infatti che aiutino a mantenere l’idratazione cellulare.
È una sostanza con delle proprietà straordinarie ma ancora poco conosciuta e diffusa in Europa per via dell’elevato costo e della maggior presenza delle alghe sopracitate in Asia.
Sono popolari in Corea del Sud e Giappone, due dei paesi con la più alta aspettativa di vita ed è anche per questo che vengono svolti sempre più studi riguardanti gli effetti dei fucoidani e il loro possibile utilizzo come integratori alimentari.
Una delle molteplici caratteristiche benefiche del fuicodano è quella di attivare delle proteine che regolano la salute cellulare, il metabolismo e garantiscono un invecchiamento sano: le sirtuine.
Le sirtuine (SIRT) sono una famiglia di 7 proteine coinvolte in vari processi biologici come la regolazione del metabolismo del glucosio, la riparazione del DNA, aiutano le cellule a rispondere a condizioni di stress. Sono considerate fattori chiave per un invecchiamento sano perché la loro attività tende a diminuire con l’età e in condizioni patologiche.
Il fucoidano non attiva tutte le sirtuine allo stesso modo: gli studi mostrano una selettività per SIRT6.
In studi di laboratorio, il fucoidano estratto dalle alghe brune ha mostrato la capacità di aumentare l’attività di deacetilazione di SIRT6. Questo effetto è stato osservato testando direttamente l’enzima in provetta con e senza fucoidano. 1
Ricerche precliniche indicano che il fucoidano può potenziare sia l’attività deacetilasica sia quella mono-ADP-ribosilante di SIRT6 in cellule senescenti, migliorando processi di riparazione del DNA e riducendo marcatori della senescenza cellulare. La senescenza è quello stato in cui la cellula rimane metabolicamente attiva ma smette di replicarsi, gioca un ruolo fondamentale nell’invecchiamento.
Sempre in questo studio il fucoidano si è mostrato in grado di ridurre l’espressione di geni legati all’infiammazione. 2
Studi in topi anziani suggeriscono che il trattamento con fucoidano che attiva SIRT6 può allungare il tempo di vita mediano e ridurre i fenotipi legati all’invecchiamento. Topi con un over espressione di SIRT6 mostrano un aumento della durata della vita circa del 15%. 3
L’attivazione di SIRT6 da parte del fucoidano porta in sintesi:
Artrosi al ginocchio
Uno studio ha valutato gli effetti di un integratore contenente una miscela di estratti di 3 alghe brune (Fucus vesiculosis, Macrocystis pyrifera, Laminaria japonica) con vitamina B6, solfato di zinco e di manganese.
L’integratore è stato somministrato per tre mesi a 12 persone con artrosi del ginocchio, riducendo i sintomi della malattia del 18% alla dose di 100 mg/die e del 52% alla dose di 1.000 mg/die. 4
Uno studio più ampio è stato eseguito su 122 persone con artrosi del ginocchio e dell’anca utilizzando un estratto solamente di Fucus vesiculosis.
In questo caso un’assunzione di 300 mg/die per un periodo di 12 settimane non ha superato il placebo in termini di efficacia nella riduzione dei sintomi dell’artrosi. 5
Artrite reumatoide
Nel corso di studi in vitro i fucoidani hanno inibito la fibrosi sinoviale coinvolta nelle patologie reumatiche come l’artrite reumatoide. 6
Altri studi hanno evidenziato le proprietà antinfiammatorie nei confronti di patologie articolari, aiutando anche a diminuire stress ossidativo e gonfiore nell’artrite. 7
I fucoidani hanno attività anticoagulante e antiaggregante, questo perché sono strutturalmente simili (almeno in parte) ad eparina ed eparan-solfato grazie ai numerosi gruppi solfato che gli conferiscono carica negativa.
Laminaria japonica è tradizionalmente consumata in Giappone come alimento benefico per la trombosi. L’alga contiene due ingredienti specifici: una xantofilla fucoxantina e un polisaccaride, F-fucoidano. In uno studio su 33 volontari sani, capsule di queste alghe contenenti 400 mg di fucoidani hanno ridotto la coagulazione del sangue. 8
Durante uno studio pilota su 20 volontari, 3 g di fucoidani per 12 giorni hanno ridotto moderatamente la capacità di coagulazione interferendo con la fase finale del processo coagulativo. 9
Uno studio ha valutato l’attività anticoagulante di fucoidani da undici specie di alghe. Sebbene non tutte abbiano mostrato capacità anticoagulanti significative, la maggior parte di esse ha prolungato il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), il tempo di protrombina (PT) e tempo di trombina (TT). Sono test che valutano il tempo necessario affinché il plasma coaguli. Hanno anche inibito Trombina e fattore Xa, fondamentali nei processi di coagulazione del sangue. 10
In uno studio fucoidano a basso peso molecolare (8KDa) è stato somministrato per via sottocutanea ad animali confrontandolo con eparina a basso peso molecolare. Il fucoidano ha mostrato attività antitrombotica correlata alla dose, simile all’ eparina in quel modello sperimentale. 11
Il cancro rimane una delle principali cause di mortalità nel mondo. La chemioterapia è comunemente usata nel trattamento del cancro ma presenta effetti collaterali come nausea, insufficienza del midollo osseo o come la resistenza farmacologica. Si è alla ricerca di composti antitumorali con bassa tossicità. I fucoidani da questo punto di vista sono molto promettenti. Quando isolato il fucoidanomostra un’attività antitumorale contro tumori del colon-retto, seno, polmone, leucemie, stomaco, fegato, melanoma.
È bene sottolineare che si tratta di studi svolti in vitro o su animali quindi l’efficacia clinica è ancora da verificare. Ci sono pochi studi clinici che lo valutano come supporto e non come unica terapia.
I principali meccanismi antitumorali sui quali agisce il fucoidanosono:
In uno studio sul carcinoma mammario in vitro e in vivo sui topi, l’iniezione intraperitoneale ha ridotto volume e peso tumorale andando a modulare apoptosi e angiogenesi. 13
In uno studio clinico su 54 pazienti con carcinoma del colon-retto, l’integrazione di 4 g/die di fucoidani a basso peso molecolare, in aggiunta alla chemioterapia, ha aumentato il tasso di successo dal 69% (solo chemioterapia) al 92%. Sono stati segnalati singoli casi di studio relativi a effetti benefici dei fucoidani su pazienti con tumore al pancreas, vescica, utero, polmone, fegato, mammella, prostata. Questi pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 1-5 g di fucoidani, in associazione a interventi chirurgici, chemioterapici e radioterapici. I fucoidani hanno ridotto la dimensione del
tumore, diminuito gli affetti avversi della chemioterapia e migliorato la qualità della vita. 14
Nei topi sottoposti a chemioterapia, il fucoidano ha prevenuto l’infiammazione intestinale e aumentato la lunghezza dei villi intestinali. Può essere usato come potenziale integratore alimentare per prevenire la mucosite chemioterapica. 15
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è una forma prevalente di cancro ai polmoni, rappresentando circa l’80-85% di tutti i casi di tumore polmonare. In uno studio su questo tipo di tumore il fucoidano ha mostrato effetti antitumorali sia in vitro che in modelli xenotrapiantati nei topi. Il fucoidano inibiva la proliferazione e l’angiogenesi delle cellule NSCLC tramite la via mTOR e ne promuoveva l’apoptosi aumentando il rapporto Bax/Bcl-2. Inoltre, il fucoidano inibiva l’invasione cellulare NSCLC tramite trasformazione epiteliale-mesenchimale. I risultati hanno mostrato che il fucoidano inibiva la proliferazione tumorale, mostrando riduzioni significative nei volumi e nei pesi tumorali. 16
La leucemia a cellule T (ATL) è causata dal virus linfotropicodelle cellule T di tipo 1 (HTLV-1) e rimane incurabile. L’uso in vivo di fucoidano ha portato a un’inibizione parziale della crescita di tumori di una linea di cellule T infettata da HTLV-1 trapiantata sottocutaneamente in topi. 17
Si ritiene generalmente che il principale meccanismo con cui il fucoidano protegge le cellule sia l’attivazione delle risposte immunitarie dell’ospite. Si ipotizza che si leghi a diversi recettori come i Toll-like sulle cellule dendritiche, macrofagi e monociti e poi li attivi per modulare il rilascio di fattori come le citochine che aiutino l’ospite a formare un’adeguata risposta immunitaria.
I risultati di uno studio forniscono prove che il fucoidano prodotto da Fucus vesiculosus è un nuovo adiuvante, capace di stimolare la maturazione delle cellule dendritiche, l’attivazione del CTL, le risposte immunitarie Th1, la produzione di anticorpi specifici per antigeni e la generazione di cellule T di memoria. La funzione adiuvante del fucoidano sarà potenzialmente utile per i vaccini tumorali. 18
È stato dimostrato che, grazie alla sua capacità di regolare la risposta immunitaria e ridurre l’infiammazione, il fucoidano può ridurre i danni alla mucosa gastrica causate dall’aspirina nei ratti 19
In uno studio il fucoidano somministrato in topi ha inibito tumori del 65% grazie all’aumento dell’attività delle cellule natural killer e delle cellule T. 20
Diversi polisaccaridi marini, tra cui i fucoidani, sono stati evidenziati come regolatori delle risposte allergiche. 21
In uno studio su 13 persone affette da paraparesi spastica tropicale(causata dal virus HTLV-1), la somministrazione di 6g di fucoidano al giorno per 6/13 mesi ha portato a una riduzione del 42,4 % del carico virale senza influenzare le cellule immunitarie dell’ospite. 22
In uno studio su 15 pazienti affetti da patologie del fegato (epatite, cirrosi, carcinoma epatocellulare) il fucoidano si è mostrato in grado di inibire la replicazione dell’HCV 23
Il fucoidano di Undaria pinnatifida ha mostrato potenti attività antivirali contro il virus dell’herpes simplex tipo 1 (HSV-1), HSV-2 e il citomegalovirus umano. 24
Un altro studio ha evidenziato come i polisaccaridi estratti da alghe brune portino ad una inibizione dell’attività di trascrizione inversa dell’HIV 25
Attività antinfiammatoria e antiossidante
Studi in vitro mostrano che i fucoidani riducono la produzione di importanti mediatori dell’infiammazione come TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 26
Sono in grado di inibire percorsi intracellulari come Nf-kB e MAPK, coinvolti nell’espressione di citochine ed enzimi pro-infiammatori. 27
Un altro meccanismo è la riduzione di alcuni modulatori dell’infiammazione come l’ossido nitrico e la prostaglandina E2. È stato valutato l’effetto in vitro nei macrofagi e in vivo nei pesci zebra. 28
Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) includono anione superossido, radicale idrossile, perossido di idrogeno, ossido nitrico. Bassi livelli di ROS regolano molti processi biochimici necessari per la divisione cellulare mentre livelli eccessivamente alti di ROS interrompono l’omeostasi redox, danneggiando lipidi, proteine e acidi nucleici. Il fucoidano è un noto spazzino di ROS.
In test in vitro i fucoidani mostrano potenziale di cattura dei radicali liberi (ROS). La capacità antiossidante dipende dalla presenza di fucosio, gruppi solfato. 29
Il fucoidano estratto da Laminaria japonica ha mostrato capacità antiossidanti. 30
In alcuni modelli in vivo il fucoidano ha aumentato l’attività di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi e la glutationeperossidasi e ridotto livelli di MDA (marker di danno lipidico da ROS) 31
Salute ossea
In uno studio in vitro, il fucoidano è stato testato su macrofagi derivati dal midollo osseo: in presenza di RANKL (fattore che induce la formazione di osteoclasti), il fucoidano ha significativamente inibito la differenziazione in osteoclasti e la loro attività di riassorbimento osseo 32
In uno studio su topi con osteoporosi sperimentale i fucoidani a basso peso molecolare hanno aumentato la densità ossea, diminuito la superficie di riassorbimento e l’attività degli osteoclasti in vitro. 33
In cellule staminali mesenchimali da midollo osseo umano il fucoidano ha aumentato la proliferazione cellulare, l’accumulo di calcio e l’espressione di geni osteogenici. Questi risultati mostrano una promozione diretta della differenziazione osteoblastica da parte del fucoidano. 34
Il collagene è una proteina strutturale fondamentale per la salute e la vitalità dei vari tessuti ai quali garantisce sostegno, elasticità e compattezza. La sua produzione diminuisce con l’età, è importante per mantenere la pelle morbida, liscia e per la salute delle ossa e delle articolazioni.
In alcuni studi l’applicazione topica di gel contenenti estratti di fucoidano ha mostrato un miglioramento di elasticità della pelle e un aumento nella produzione di collagene. 35 36
Una ricerca ha studiato film di collagene e fucoidano destinati aapplicazioni di rigenerazione tissutale. I miscugli hanno mostrato una migliore stabilità termica, proteggono il collagene dalla degradazione enzimatica e facilitano la proliferazione dei fibroblasti. 37
In diversi studi il fucoidano si è mostrato in grado oltre che di stimolare la sintesi di collagene anche di inibire gli enzimi che lo degradano, soprattutto quegli enzimi stimolati dai raggi UVB responsabili del fotoinvecchiamento della pelle. 38 39 40
In generale possiamo dire che l’influenza del fucoidano sul collagene e in generale sui processi anti-aging della pelle è in gran parte regolata dalle proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Èun’azione indiretta e sistemica.
I fucoidani, se assunti a dosi elevate, possono dar luogo a disturbi gastrointestinali come nausea e diarrea.
Data le loro proprietà bisogna fare attenzione perché potrebbero potenziare gli effetti di farmaci anticoagulanti come l’eparina.
Alcuni estratti di alghe brune contengono tracce di iodio, soprattutto se non ben purificati. Questo può causare problemi alla tiroide.
Il fucoidano è utilizzato da secoli in Asia, in particolare nelle pratiche di medicina tradizionale. È un alimento naturale e presenta un rischio quasi nullo per l’uomo. Sempre più numerosi studi supportano l’utilizzo del fucoidano come integratore alimentare per via delle sue numerose proprietà benefiche e anti-aging per l’organismo.
Bibliografia
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Minna K Rahnasto-Rilla, Padraig McLoughlin, Tomasz Kulikowicz, Maire Doyle, Vilhelm A Bohr, Maija Lahtela-Kakkonen, Luigi Ferrucci, Maria Hayes, Ruin Moaddel
2- Fucoidans are senotherapeutics that enhance SIRT6-dependent DNA repair
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3- SIRT6 activator fucoidan extends healthspan and lifespan in aged wild-type mice
Seyed A. Biashad, Eric Hillpot, Francesco Morandini, Cheyenne Rechsteiner, Victoria Paige, Gregory Tombline, Minseon Lee, Zhizhong Zheng, Yuan Liang, John Martinez, Natasha Sieczkiewicz, Zhihui Zhang, Valentin Volobaev, Denis Firsanov, Matthew Simon, Lei J. Zhang, Paul D. Robbins, Andrei Seluanov, Vera Gorbunova
Stephen P Myers, Joan O’Connor, J Helen Fitton, Lyndon Brooks, Margaret Rolfe, Paul Connellan, Hans Wohlmuth, Phil A Cheras, Carol Morris
Stephen P Myers, Ann M Mulder, Don G Baker, Shelley R Robinson, Margaret I Rolfe, Lyndon Brooks, J Helen Fitton
6- Antifibrotic effect of brown algae-derived fucoidanson osteoarthritic fibroblast-like synoviocytes
María Piñeiro-Ramil, Noelia Flórez-Fernández, Olalla Ramil-Gómez, María Dolores Torres, Herminia Dominguez, Francisco J Blanco, Rosa Meijide-Faílde, Carlos Vaamonde-García
Zunhua Shu, Xiaozhe Shi, Daqing Nie, Bingyu Guan
Rendong Ren, Yosuke Azuma, Takao Ojima, Takashi Hashimoto, Masashi Mizuno, Yosuke Nishitani, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Kazuki Kanazawa
9- Pilot clinical study to evaluate the anticoagulantactivity of fucoidan
Mohammad R Irhimeh, J Helen Fitton, Ray M Lowenthal
10- Anticoagulant activity of fucoidans from brownalgae
N A ushakova, G E Morozevich, N E Ustiuzhanina, M I Bilan, A I Usov, N E Nifant’ev, M E Preobrazhenskaia
J Millet, S C Jouault, S Mauray, J Theveniaux, C Sternberg, C Boisson Vidal, A M Fischer
12- Ten Years of Research on Fucoidan and Cancer: Focus on Its Antiangiogenic and Antimetastatic Effects
Eleonora Turrini, Francesca Maffei, Carmela Fimognari
13- Anticancer properties and mechanisms of fucoidanon mouse breast cancer in vitro and in vivo
Meilan Xue, Yinlin Ge, Jinyu Zhang, Qing Wang, LinHou, Yongchao Liu, Lingling Sun, Quan Li
Hsiang-Lin Tsai, Chi-Jung Tai, Ching-Wen Huang,Fang-Rong Chang, Jaw-Yuan Wang
Tao Zuo, Xuemin Li, Yaoguang Chang, Gaofei Duan, Long Yu, Rong Zheng, Changhu Xue, Qingjuan Tang
16- Antitumor effect and molecular mechanism of fucoidan in NSCLC
Xiaohan Chen, Li Sun, Xiaojuan Wei, Haijun Lu, YeTan, Zhanyi Sun, Jinju Jiang
Kaori Haneji, Takehiro Matsuda, Mariko Tomita, Hirochika Kawakami, Kazuiku Ohshiro, Jun-NosukeUchihara, Masato Masuda, Nobuyuki Takasu, YuetsuTanaka, Takao Ohta, Naoki Mori
Jun-O Jin, Wei Zhang,Jiang-Yuan Du, Ka-Wing Wong,Tatsuya Oda, Qing Yu
19- Immunomodulatory activity of fucoidan againstaspirin-induced gastric mucosal damage in rats
Hanumantha Rao Balaji Raghavendran, PeriasamySrinivasan, Sathyanath Rekha
Hiroko Maruyama, Hidekazu Tamauchi, Mariko Iizuka, Takahisa Nakano
21- The beneficial properties of marine polysaccharidesin alleviation of allergic responses
Thanh-Sang Vo, Dai-Hung Ngo, Kyong-Hwa Kang, Won-Kyo Jung, Se-Kwon Kim
Natsumi Araya, Katsunori Takahashi, Tomoo Sato, Tatsufumi Nakamura, Chika Sawa, Daisuke Hasegawa, Hitoshi Ando, Satoko Aratani, Naoko Yagishita, Ryoji Fujii, Hiroshi Oka, Kusuki Nishioka, ToshihiroNakajima, Naoki Mori, Yoshihisa Yamano
23- Beneficial effects of fucoidan in patients with chronic hepatitis C virus infection
Naoki Mori, Kazunori Nakasone, Koh Tomimori, Chie Ishikawa
24- Novel antiviral fucoidan from sporophyll of Undariapinnatifida (Mekabu)
Jung-Bum Lee, Kyoko Hayashi, Minoru Hashimoto, Takahisa Nakano, Toshimitsu Hayashi
25- Inhibition of reverse transcriptase activity of HIV by polysaccharides of brown algae
K C S Queiroz, V P Medeiros, L S Queiroz, L R D Abreu, H A O Rocha, C V Ferreira, M B Jucá, H Aoyama, E L Leite
26- Anti-Inflammatory Activity of Fucoidan Extracts In Vitro
Tauseef Ahmad, Mathew Suji Eapen, Muhammad Ishaq, Ah Young Park, Samuel S Karpiniec, Damien N Stringer, Sukhwinder Singh Sohal, J Helen Fitton, Nuri Guven, Vanni Caruso, Rajaraman Eri
Arachchige Maheshika Kumari Jayasinghe, KirindeGedara Isuru Sandanuwan Kirindage, Ilekuttige Priyan Shanura Fernando,Kil-Nam Kim, Jae-Young Oh andGinnae Ahn
Lei Wang, Yong Ri Cui, Kaiqiang Wang, Xiaoting Fu, Jiachao Xu, Xin Gao, You-Jin Jeon
29- In Vitro Anti-Inflammatory Activities of Fucoidansfrom Five Species of Brown Seaweeds
Ekaterina D Obluchinskaya, Olga N Pozharitskaya, Alexander N Shikov
30- Antioxidant activity of sulfated polysaccharidefractions extracted from Laminaria japonica
Jing Wang 1, Quanbin Zhang, Zhongshan Zhang, ZhienLi
Chenggang Yin, Qingyue Bi, Wenning Chen, ChengweiWang, Bianca Castiglioni, Yanpin Li, Wenjuan Sun, YuPi, Valentino Bontempo, Xilong Li and Xianren Jiang
Young Woo Kim, Seung-Hoon Baek, Sang-Han Lee, Tae-Ho Kim, Shin-Yoon Kim
Xin Jin, Liguo Zhu, Xiulan Li, Jian Jia, Yang Zhang, Xiaolei Sun, Jianxiong Ma, Zhaojie Liu, Xinlong Ma
Beom Su Kim, Hyo-Jin Kang, Ji-Yun Park, Jun Lee
Tsutomu Fujimura, Kazue Tsukahara, Shigeru Moriwaki, Takashi Kitahara, Tomohiko Sano, Yoshinori Takema
Tamara Al-Bader, Adam Byrne, Johanna Gillbro, Andrea Mitarotonda, Adeline Metois, Francis Vial, Anthony V Rawlings, Aurelie Laloeuf
Ramesh Kannan Perumal, Sathiamurthi Perumal, Ramar Thangam, Arun Gopinath, Satiesh Kumar Ramadass, Balaraman Madhan, Srinivasan Sivasubramanian
Masood Ali Karami, Behzad Sharif Makhmalzadeh, Mahsa Pooranian, Anahita Rezai
Lei Wang, Thilina U Jayawardena, Hye-Won Yang, Hyo-Geun Lee, You-Jin Jeon
Wanchun Su, Lei Wang, Xiaoting Fu, Liying Ni, Delin Duan, Jiachao Xu, Xin Gao
